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Londres, 1889. Enola Holmes, sœur du célèbre Sherlock, ayant échappé à la vigilance de ses frères, a ouvert sous une fausse identité un cabinet de " Spécialiste en recherches, toutes disparitions ". Son premier client : le Dr. Watson en personne !... Il cherche précisément à retrouver la piste d'Enola, qu'il ne reconnaît pas. Si Enola ne peut aider Watson, elle s'intéresse à un autre cas qu'il lui mentionne : la disparition de la jeune fille d'un baronet, Lady Cecily Alistair, une adolescente loin d'être bien comme il faut.

1888. Le jour où Enola Holmes découvre que sa mère a disparu, elle pressent qu'elle seule pourra la retrouver. Elle qui a grandi libre, est alors soumise par ses frères à l'apprentissage des bonnes manières d'une lady, puis expédiée droit vers un pensionnat de jeunes filles. Mais la chère enfant a du cran et de la ressource et elle échappe à son détective de frère, plogeant dans les basfonds de la capitale.

Londres, printemps 1889. Le Dr Watson, grand ami du célèbre détective Sherlock Holmes, a disparu ! Lorsqu'Enola apprend la nouvelle, elle ne peut laisser ce nouveau cas de disparition irrésolu. Mais il lui faut un déguisement approprié pour lui éviter d'être reconnu par son frère Sherlock, qui mène aussi sa propre investigation. Elle se procure de quoi devenir méconnaissable et elle rend visite à Mrs Watson, chez qui elle découvre un bouquet à l'étrange composition... Enola tient probablement une piste qui expliquerait la disparition du Dr Watson.